项羽听说刘邦占领了关中并且率军东进，齐、赵又背叛自己，大怒。项羽攻齐，杀田荣，而齐人复相聚叛之。项王因留，连战未能下。刘邦趁机联合诸侯凡五十六万人，东伐楚。项王闻之，即令诸将击齐，而自以精兵三万人南从鲁出胡陵。当时，汉军占领了楚都彭城，收其货宝美人，刘邦得意忘形，与大臣日置酒高会。项王乃西从萧，晨击汉军而东，至彭城，日中，大破汉军。汉军皆走，相随入穀、泗水，杀汉卒十余万人。汉卒皆南走山，楚又追击至灵壁东睢水上。汉军却，为楚所挤，多杀，汉卒十余万人皆入睢水，睢水为之不流。围汉王三匝，此时忽有大风从西北而起，折木发屋，扬沙石，窈冥昼晦，逢迎楚军。楚军因此大乱，而刘邦得与数十骑遁去，欲过沛，收家室而西；楚亦使人追之沛，取汉王家：家人四散奔逃，不及与汉王相见。刘邦之父太公、妻吕雉被楚军俘获。
刘邦逃至荥阳，诸败军皆会，萧何亦发关中老弱悉诣荥阳，复大振。楚、汉在荥阳以东展开拉锯战，楚不能过荥阳而西。汉军荥阳，筑甬道属之河，以取敖仓粟。汉之三年，项王数侵夺汉甬道，汉王食乏，恐，请和。项王欲听之。范增劝项羽说：“汉易与耳，今释弗取，后必悔之。”项王乃急围荥阳。刘邦派人离间范增和项羽，项羽中计，疑范增与汉有私，稍夺之权。范增大怒曰：“天下事大定矣，君王自为之。原赐骸骨归卒伍。”项王许之。范增行未至彭城，疽发背而死。项羽有一范增而不能用，终至穷途末路。诗云：八尺将军千里骓，拔山扛鼎不妨奇。范增力尽无施处，路到乌江君自知。
汉将纪信对刘邦说：“事已急矣，请为王诳楚为王，王可以间出。”于是纪信乘刘邦仪仗，欺骗楚军说：“城中食尽，汉王降。”楚军皆呼万岁。而刘邦随数十骑从城西门出，走成皋。项王见纪信，问：“汉王安在？”曰：“汉王已出矣。”项王烧杀纪信。刘邦使御史大夫周苛、枞公、魏豹守荥阳。周苛、枞公以魏豹反复无常，杀之。楚下荥阳城，生得周苛。项王谓周苛曰：“为我将，我以公为上将军，封三万户。”周苛大骂不降，项王怒，烹周苛，并杀枞公。
刘邦出荥阳，南走宛、叶，行收兵复入保成皋。汉之四年，项羽进兵围成皋。刘邦再逃，渡河走脩武，从张耳、韩信军。楚遂拔成皋，欲西。汉使兵距之巩，令其不得西。当时，彭越时时骚扰楚军后方，又杀楚将军薛公，项羽于是率军东击彭越。刘邦得淮阴侯韩信的军队，复取成皋，军广武，就敖仓食。
项王已定东海，又西进与汉俱临广武而军，相守数月。项羽用刘邦的父亲威胁刘邦投降，刘邦说：“吾与项羽俱北面受命怀王，曰‘约为兄弟’，吾翁即若翁，必欲烹而翁，则幸分我一杯羹。”项王怒，欲杀之。项伯为太公求情，项羽从之。项羽又向刘邦单独挑战，临广武间而语，刘邦不战而逞口舌批驳项羽，项羽怒而伏弩射中刘邦。
淮阴侯韩信和彭越持续骚扰楚军后方，并且韩信举河北，破齐、赵，欲击楚，项羽使龙且往击之，韩信又大破楚军，杀龙且。项羽派人游说韩信脱离刘邦，韩信不听。彭越复反，下梁地，绝楚粮。项羽于是对大司马曹咎等曰：“谨守成皋，则汉欲挑战，慎勿与战，毋令得东而已。我十五日必诛彭越，定梁地，复从将军。”乃东，行击陈留、外黄。
汉军知道项羽不在军中，数挑楚军战，楚军不出。使人辱之，五六日，大司马曹咎怒而出战，渡兵汜水。士卒半渡，汉击之，大破楚军，楚大司马咎、长史翳、塞王欣皆自刭汜水上。项王当时在睢阳，闻成皋楚军败，于是引兵还。汉军方围锺离眛于荥阳东，项王至，汉军畏楚，又尽走险阻防守。
是时，汉兵盛食多，项王兵疲食绝。汉遣陆贾说项王，请太公，项王弗听。汉王复使侯公往说项王，项王乃与汉约，中分天下，割鸿沟以西者为汉，鸿沟而东者为楚。项王许之，即归汉王父母妻子。项羽以双方已有合约，于是引兵解而东归。
张良、陈平劝刘邦：“汉有天下太半，而诸侯皆附之。楚兵疲食尽，此天亡楚之时也，不如因其机而遂取之。今释弗击，此所谓‘养虎自遗患’也”，汉王听之。汉初三杰之张良貌若妇人女子，运筹策帷帐之中，决胜于千里之外，算无遗策而好阴谋，虽明哲保身以善终，终不免祸延子孙。张良之子留侯张不疑，坐与门大夫谋杀故楚内史，当死，赎为城旦，张良传子二世而留侯之国除，终汉之世不得复封，可为后世好阴谋者戒。详见《留侯世家》。
刘邦与韩信、彭越约定合兵攻楚。汉五年，汉王乃追项王至阳夏南，而信、越之兵不会。楚击汉军，大破之。汉王复入壁，深堑而自守。张良又献计说，韩信、彭越因为未有分地，所以不来攻楚，于是刘邦发使者告韩信、彭越曰：“并力击楚。楚破，自陈以东傅海与齐王，睢阳以北至穀城与彭相国。”使者至，韩信、彭越皆报曰：“请今进兵。”韩、彭二人后来被刘邦所杀，当肇因于此。诗云：肠断乌骓夜啸风，虞兮幽恨对重瞳。黥彭甘受他年醢，饮剑何如楚帐中？
韩信、刘贾、楚叛将周殷、彭越、英布等合围项羽。项羽兵困垓下，兵少食尽，汉军及诸侯兵围之数重。项羽夜闻汉军四面楚歌，夜起，饮帐中。有美人名虞，常幸从；骏马名骓，常骑之。于是项王乃悲歌慷慨，自为诗曰：“力拔山兮气盖世，时不利兮骓不逝。骓不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何！”歌数阕，美人和之。《楚汉春秋》云虞姬歌曰：“汉兵已略地，四方楚歌声。大王意气尽，贱妾何聊生。”项王泣数行下，左右皆泣，莫能仰视。
项羽乃直夜溃围南出，汉军紧追其后。项羽渡淮，身边只剩二十八骑，而汉兵数千围之。项羽度不得脱，谓其骑曰：“吾起兵至今八岁矣，身七十余战，所当者破，所击者服，未尝败北，遂霸有天下。然今卒困于此，此天之亡我，非战之罪也。今日固决死，愿为诸君快战，必三胜之，为诸君溃围，斩将，刈旗，令诸君知天亡我，非战之罪也。”乃分其骑以为四队，四向。汉军围之数重。项王谓其骑曰：“吾为公取彼一将。”令四面骑驰下，期山东为三处。于是项王大呼驰下，汉军皆披靡，遂斩汉一将。项羽与其骑会为三处，汉军不知项王所在，乃分军为三，复围之。项王乃驰，复斩汉一都尉，杀数十百人，复聚其骑，亡其两骑耳。乃谓其骑曰：“何如？”骑皆伏曰：“如大王言。”
项羽至乌江，乌江亭长撑船以待，谓项王曰：“江东虽小，地方千里，众数十万人，亦足王也。愿大王急渡。今独臣有船，汉军至，无以渡。”项王笑曰：“天之亡我，我何渡为！且籍与江东子弟八千人渡江而西，今无一人还，纵江东父兄怜而王我，我何面目见之？纵彼不言，籍独不愧于心乎？”乃谓亭长曰：“吾知公长者。吾骑此马五岁，所当无敌，尝一日行千里，不忍杀之，以赐公。”乃令骑皆下马步行，持短兵接战。独籍所杀汉军数百人。项王身亦被十余创。顾见汉骑司马吕马童，曰：“若非吾故人乎？”马童面之，指王翳曰：此项王也。”项王乃曰：“吾闻汉购我头千金，邑万户，吾为若德。”乃自刎而死。诗云：生当作人杰，死亦为鬼雄。至今思项羽，不肯过江东。
司马迁评论项羽说：吾闻之周生曰“舜目盖重瞳子”，又闻项羽亦重瞳子。羽岂其苗裔邪？何兴之暴也！夫秦失其政，陈涉首难，豪杰蜂起，相与并争，不可胜数。项羽自矜功伐，奋其私智而不师古，谓霸王之业，欲以力征经营天下，五年卒亡其国，身死东城，尚不觉寤而不自责，过矣。乃引“天亡我，非用兵之罪也”，岂不谬哉！（按史载重瞳者八人：造字仓颉、五帝虞舜、晋文公重耳、西楚霸王项羽、后凉吕光、北齐高洋、隋鱼俱罗、南唐李煜。）
楚汉战争项羽死后，楚地全都降汉，只有鲁地不降。刘邦率军想要屠戮鲁城，但考虑到鲁地的人恪守礼义，为项羽守节不惜一死，就拿项羽的首级给鲁人看，鲁地父老这才投降。因为当初楚怀王封项羽为鲁公，项羽死后也是鲁国最后投降，所以刘邦按鲁公封号的礼仪把项羽安葬在谷城。刘邦又亲自为项羽发丧，哭了一通后才离去。
项氏宗族的各枝，刘邦都不加杀戮。封项伯为射阳侯，分封的项氏还有桃侯、平皋侯、玄武侯，刘邦又赐他们刘姓。其中项襄（项燕幼子）受封为桃侯，其长子名刘猷，后改刘舍，袭桃侯，历任太仆、御史大夫，官至丞相。
诗云：
美人骏马甫沾襟，遽使江东阻壮心。
子弟重来无一骑，头颅将去值千金。
谁言刘季真君敌，毕竟诸侯负汝深。
莫向寒潮作悲怒，歌风台址久消沉。