元狩四年（公元前年），汉武帝派遣卫青、霍去病各率五万骑兵，及步兵几十万出击匈奴，这是汉武帝时期与匈奴的最后一次大战。大将军卫青与匈奴单于会战，单于遁逃，卫青所部前后俘斩敌兵一万九千人。匈奴单于与部众音讯不通十余日，匈奴右谷蠡王以为单于已死，就自立为单于。后来单于与部众会合，右谷蠡王乃去单于名号。
卫青麾下前将军李广和右将军赵食其因道路迷失，未能及时与卫青会师同攻单于。李广受到责问，因不愿与刀笔吏对质而自杀，卒年约七十岁。李广死讯传来，“一军皆哭。百姓闻之，知与不知，无老壮皆为垂涕。”（详见前文《李将军列传》）。赵食其回朝后下吏，按律当斩，赎为庶人。此次战役卫青未得加封，部下也无人因战功而封侯。
这次功匈奴之役，骠骑将军霍去病也率骑兵五万，用李敢等校尉充当副将。出代郡、右北平千余里，越大漠，与匈奴左贤王部决战，俘获单于近臣章渠，斩匈奴比车耆王，转战而前，再俘匈奴三王，及将军、相国、当户、都尉等八十三人。封狼居胥山，禅于姑衍，登临翰海。霍去病所部在此次战役中共俘斩敌军七万零四百四十三人，汉军损失十分之三。
霍去病因战功，再益封五千八百户。右北平太守路博德有功，以一千六百户封为符离侯。北地都尉邢山有功，以一千二百户封为义阳侯。从前降汉的匈奴因淳王复陆支、楼专王伊即靬皆有功，以一千三百户封复陆支为壮侯，以一千八百户封伊即靬为众利侯。从骠侯赵破奴、昌武侯赵安稽有功，各益封三百户。校尉李敢有功，封关内侯，食邑二百户。校尉徐自为授大庶长之爵。其余霍去病所部士卒小吏封官和受赏者极多。
此役之后，匈奴远遁，漠南无王庭。而汉军损失亦极大，卫青和霍去病两支大军出塞前阅兵时，共有官私马匹合计十四万，而入塞时所剩马匹还不到三万。汉武帝又增置大司马官位，大将军卫青和骠骑将军霍去病均为大司马，且规定骠骑将军的官阶和俸禄与大将军相同。从此以后，大将军卫青权势日减，而骠骑将军霍去病日益显贵。卫青的故人和门客纷纷离去，转投到霍去病门下，这些人往往得到官爵，只有卫青的门客任安不肯这样做。
霍去病为人沉默寡言，有气敢任。汉武帝曾想让他学习孙吴兵法，他说，战争胜负只须看方略，不必学兵法。汉武帝赐给他府第，他说：“匈奴未灭，无以家为也”，汉武帝因此对他更加重用和喜爱。霍去病因为少年贵显，所以在战场上往往不恤士卒。出兵打仗时，天子曾派官员赏赐给他数十车粮肉，班师时他把剩余的都丢弃了，而士卒还多有饥者。在塞外时，士卒因饥饿而不能自振，他却蹴鞠如故，这类事情有很多。
元狩六年，即汉击匈奴后三年，霍去病卒。汉武帝非常悲痛，谥霍去病为景桓侯，武为景，广地为桓也。霍去病的儿子霍嬗继为冠军侯。霍嬗字子侯，年龄很小，但极受武帝喜爱，希望他长大后也担任将军。但六年后，即元封元年，霍嬗就死了，赐谥为哀侯。霍嬗无子，霍去病后代断绝，封国废除。古人云：三代为将，道家所忌。天道杳茫，实人所难知。
大将军卫青为人宽仁恭让，然以柔顺媚上，因此不被天下人称道。霍去病死后，卫青的长子宜春侯卫伉犯法失侯。五年后，卫伉的两个弟弟阴安侯卫不疑和发干侯卫登，皆坐酎金失侯。后二年，冠军侯封国废除。又四年，大将军卫青去世，谥曰烈侯。卫青得尚平阳长公主，故其死后，其子卫伉得为长平侯。但六年以后，卫伉又因违法而失侯。卫青死后，卫氏日衰。巫蛊之祸起，卫青外甥太子刘据被杀，武帝皇后卫子夫亦自杀。自卫氏之兴，卫霍氏五人封侯。二十四年间，五个侯爵全被剥夺，卫氏遂无封侯者。
卫青死于出击匈奴最后一次大战之后的十四年，在此期间汉朝没有再攻打匈奴，一是因为汉朝马匹缺乏，无力远攻；二是忙于讨伐南方的东越、南越和东方的朝鲜，以及攻打羌人和西南夷，因此长时间内没有再攻打匈奴。卫青共七次率军出击匈奴，前后斩获敌兵五万余，累封至一万一千八百户。三子亦封侯，每人受封一千三百户。卫青的部下因有军功而被封侯的有九人，成为将军的有十四人。
骠骑将军霍去病共六次出击匈奴，其中四次是以将军的身份，共斩获敌兵十一万有余，累封至一万五千一百户。他的部下因有功被封侯的有六人，成为将军的有两人。在《史记·卫将军骠骑列传》中，司马迁简略记载了这些将领的事迹，后来的《汉书》又为其中多人作传。司马迁提到的卫青部将有李广、公孙贺、李息、公孙敖、李沮、李蔡、张次公、苏建、赵信、张骞、赵食其、曹襄、韩说、郭昌、荀彘；霍去病部将有路博德、赵破奴等。
诗曰：古来荣利若浮云，人生倚伏信难分。始见田窦相移夺，俄闻卫霍有功勋。未厌金陵气，先开石椁文。朱门无复张公子，灞亭谁畏李将军。