汉武帝好大喜功，开通西域后，各国使者和进献络绎不绝。汉武帝每次巡狩海上，都让外国宾客相从，沿途有人口众多的城镇多从其经过，以钱财赏赐，同时准备丰厚的物品供给，以此显示汉朝的富有。各种奇怪之物和杂耍表演由此兴起，聚观者甚多，武帝赏赐无度，酒池肉林，又让外国人遍观府库之储藏，以见汉朝之广大，使他们倾倒惊骇。
大宛以西诸国，以为距汉遥远，仍骄恣晏然，汉亦无法以礼羁縻而使之。乌孙以西至安息诸国，因为靠近匈奴，而匈奴曾击破月氏，所以畏惧匈奴使者甚于汉朝使者。匈奴使者仅凭单于的一封信，就能让各国沿路供给，不敢为难。而汉使者在西域，需要饮食牲畜等物资都要出布帛财物购买。
西域国家多以蒲陶（即葡萄，又作蒲桃）酿酒，富家藏酒多至万余石，保存数十年而不坏。当地人嗜酒，马吃苜蓿草。汉朝使者带回蒲陶、苜蓿种子，武帝下令种在肥沃的土地上。汉朝得天马既多，外国使者亦多，武帝在离宫别苑旁都种了蒲陶、苜蓿，几至一望无际。从大宛以西至安息，各国语言不同而风俗相近。西域人多高鼻深目，胡须很重，善于经营，做生意锱铢必较。其俗尊重妇女，丈夫多听妻子吩咐。西域没有丝和漆，不会铸钱及器物。他们从汉朝学到了相关技术，得到汉朝的金银就铸造器皿，而不用作钱币。
汉使者向武帝汇报说，大宛的好马藏匿在贰师城，不肯献给汉朝。武帝对大宛马非常感兴趣，于是派人持千金与金马，欲换取大宛宝马。大宛君臣商议说，汉朝距离遥远，且北有胡寇，南乏水草，路途往往没有城镇，饮食缺乏。汉使者历次前来往往死者过半，难道不献马汉朝还能派大军来讨伐吗？再说贰师马是大宛之宝，不献的话汉朝也只能无可奈何。
汉使者被拒，怒砸金马詈骂而去，而大宛派人于路劫杀汉使者，尽取其钱财。于是武帝勃然大怒，准备发兵攻打大宛，而且武帝想让宠姬李夫人家有人封侯，就任命李夫人之兄李广利为贰师将军（为取贰师城良马，故名），调发属国骑兵六千，及诸郡国恶少年数万人，前去讨伐大宛。汉军以赵始成为军正，故浩侯王恢（封侯一年后有罪，国除）为向导，李哆为校尉，是年为汉武帝太初元年，当年关东蝗灾，蝗西飞至敦煌。
贰师将军率军队过盐水，沿路小国畏惧，坚守城池，不肯供给汉军。汉军沿途攻破城池才能取得补给，如围攻几天不能得手就放弃离开。汉军到达郁成时，士卒不过数千，攻打郁成不下，反为郁成所败，死伤甚众。于是贰师将军与李哆、赵始成决定退兵。这次行军往返两年，退到敦煌时所剩士兵不过十之一二。汉武帝听到汇报后大怒，派使者遮玉门关，“曰军有敢入者辄斩之！”李广利害怕，于是就暂驻敦煌。
太初二年夏，浞野侯赵破奴率两万骑兵攻打匈奴，全军覆没。朝廷公卿及议者都希望停止攻打大宛，集中力量对付匈奴。武帝将提议罢兵者邓光等人治罪，乃赦免囚徒材官，再增征发恶少年和边骑，年余六万人出敦煌，另有众多负私从者。大军携牛十万，马三万余，以及骡、驴、骆驼各万数，多带军粮和武器装备，天下骚动，奉命出征大宛的校尉凡五十余人。朝廷又增派甲兵十八万，戍守酒泉、张掖以北，并设居延、休屠以卫酒泉。再调发七科罪人载运粮草，甚至还任命了两个熟悉马匹的人为执驱校尉，以在攻破大宛后选取良马。
贰师将军再征大宛，小国震悚，无不应命供给汉军。仑头国不肯降顺，汉军攻破仑头，屠城而去。由仑头至大宛王城畅通无阻，汉兵到其王城者三万人。大宛派军迎击，大败而回。大宛王城中没有水源，需要汲取城外流入之水，汉军就派水工改变水道，断绝水源，大宛王城内忧困日深。
汉军围攻大宛王城四十余日，外城被陷，俘大宛贵人勇将煎靡，城内震恐。大宛贵人相聚商议说，汉朝之所以攻打大宛，不过是因为大宛王藏匿良马，劫杀汉使者。现在若刺杀大宛王并献出良马，汉朝军队或能解围而去，于是众人共杀大宛王毋寡，持其头见贰师将军，并表示大宛良马任凭汉军挑选，并供应汉军饮食。于是贰师将军李广利和赵始成、李哆等商议后，接受了大宛国求和的请求。
大宛献其良马，并多出粮草供给汉军。汉军选上等良马几十匹，中等及以下马匹三千余，又立大宛贵人中对汉友好名昧蔡者为大宛王，订立盟约后撤兵，汉军最终没有进入大宛王城内城就撤军回朝了。当初汉军从敦煌启程时，分道而进，校尉王申生、故鸿胪壶充国等率军一千余人，在郁成遭到阻击，王申等人被杀，军队溃散，逃脱者不过数人。贰师将军遂派搜粟都尉上官桀攻打郁成。
郁成王不敌，逃往康居，上官桀穷追至康居。康居听说汉军已下大宛，就把郁成王交给上官桀，上官桀命骑兵四人将郁成王押解到贰师将军处。四人商议说，郁成王罪大恶极，如果活着押解，万一出了问题没法交代，不如把他杀了带人头回去。但四人又都不敢下手，最后年龄最小的上邽人骑士赵弟杀郁成王，带其头追上了贰师将军。
贰师将军第二次出兵时，武帝派使者告诉乌孙，让他们派大军与汉军共同攻打大宛，但乌孙虽派出军队，却首鼠两端，观望不前。等到贰师将军战胜凯旋，沿路小国听说汉破大宛，都遣子弟入朝为质。汉军生还玉门关者仅万余人，马千余匹。此次出兵，军队并未特别缺乏补给，战死者也不算多，但将吏贪污，不爱士卒，侵夺粮饷，因此而死者很多。
汉武帝以各军远征万里，记功赦过，论功行赏，军正赵始成力战，功最多，上官桀敢于深入，李哆多谋略，遂封李广利为海西侯，封亲手杀郁成王的骑士赵第为新畤侯，军正赵始成为光禄大夫，上官桀为少府，李哆为上党太守。军队官吏升至九卿者凡三人，升任诸侯国相、郡守、二千石者百余人，千石以下至千余人。其他也各有封赏，共赏赐四万金。两次讨伐大宛，先后经历四年。
汉伐大宛，立昧蔡为大宛王。一年多后，大宛贵人合谋杀昧蔡，立故大宛王毋寡弟蝉封为大宛王，遣子入质，汉因派使者赐大宛礼物以安抚之。后来汉朝廷又派使者十余批到大宛以西诸国求奇物，并顺路晓谕汉伐大宛的威德。朝廷又在敦煌、酒泉置都尉，西至盐水，路上往往设有亭鄣。朝廷在仑头设屯田之卒数百，以使者护田积粟，供给出使外国的使臣。
诗曰：白日登山望烽火，黄昏饮马傍交河。行人刁斗风沙暗，公主琵琶幽怨多。野云万里无城郭，雨雪纷纷连大漠。胡雁哀鸣夜夜飞，胡儿眼泪双双落。闻道玉门犹被遮，应将性命逐轻车。年年战骨埋荒外，空见蒲桃入汉家。