如果把中国历史功业最盛的丞相排一个位次的话，李斯至少可以排到前五名，与汉代萧何、唐代房、杜相比，李斯都不遑多让。之所以后世李斯被大大低估，一是他的功绩大多数被算到了秦始皇头上；二是李斯晚节不保，名存而身丧；三是他辅佐的大秦王朝二世而亡，李斯有不可推卸的责任。在秦始皇这样的雄主领导下，李斯能充分发挥才能，到了昏庸残暴的秦二世时代，李斯的缺点也完全暴露出来，成了可怜的政治斗争的牺牲品。
李斯是楚国上蔡人。他年少时，为郡里小吏，在上厕所的时候见到那里的老鼠吃的是不干净的东西，遇到有人或狗出现的时候，老鼠就仓皇逃窜。等到李斯去粮仓的时候，看见粮仓中的老鼠大吃官仓中的粟米，住在大屋子里，也不受人或狗的惊扰。李斯对这种对比印象非常深刻，他感叹道，人分成有能力和没有能力的，人活着要像谷仓里的老鼠，不要像厕所中的老鼠。环境不一样，生活的差距竟然会如此之大。
李斯此时想不到官仓中的老鼠也可能遭受灭顶之灾，最后这成了他人生悲剧的根源。李斯随荀子学习治理天下的帝王之术，学成之后，李斯觉得楚国朝政混乱，楚王昏庸，不值得辅佐。而六国皆弱，无可建功者，只有西边的秦国国势蒸蒸日上，于是决定西入秦国。临行之前，李斯向荀子告辞说，“诟莫大于卑贱，而悲莫甚于穷困”，我现在就要到秦国去谋取功名富贵了。
李斯到秦国时，正是秦相文信侯吕不韦掌握大权，李斯乃求为门客。吕不韦很欣赏他，任用他为郎官。李斯因此得到接近秦王的机会，他游说秦王兼并六国说，“昔者秦穆公之霸，终不东并六国者，何也？诸侯尚众，周德未衰，故五伯迭兴，更尊周室。自秦孝公以来，周室卑微，诸侯相兼，关东为六国，秦之乘胜役诸侯，盖六世矣。今诸侯服秦，譬若郡县。夫以秦之强，大王之贤，犹灶上扫除，足以灭诸侯，成帝业，为天下一统，此万世之一时也。今怠而不急就，诸侯复强，相聚约从，虽有黄帝之贤，不能并也。”
秦王认为李斯说得很对，就任命他为长史，按照李斯的计谋，暗中派人携带重金到各国游说。对各诸侯国中有能力的人就用重金收买，不能收买的就派刺客刺杀。并且想方设法离间各诸侯国君臣之间的关系，然后秦国再发兵攻打他们。秦国势力愈盛，秦王拜李斯为客卿。六国有灭亡之形，而韩国首当其冲。
韩国君臣想设法削弱秦国，于是派水工郑国以筑渠为名到秦国作间，并以兴修水利来耗费秦国的人力物力和资财。不久事情被发觉，郑国表示工程对秦国也有利，于是工程得以施工和完成。“渠成，注填淤之水，溉泽卤之地四万余顷，收皆亩一钟，于是关中为沃野，无凶年，秦以富强，卒并诸侯，因命曰‘郑国渠’”。
因为郑国的事情，秦国内部的保守势力都劝秦王驱逐各诸侯国之客，李斯也包括在被驱逐之列。于是李斯给秦王上了著名的《谏逐客书》。李斯先举了一些秦国使用诸侯人才得以富强的例子：
“昔穆公求士，西取由余于戎，东得百里傒于宛，迎蹇叔于宋，来丕豹、公孙支于晋。此五子者，不产于秦，而穆公用之，并国二十，遂霸西戎。孝公用商鞅之法，移风易俗，民以殷盛，国以富强，百姓乐用，诸侯亲服，获楚、魏之师，举地千里，至今治强。惠王用张仪之计，拔三川之地，西并巴、蜀，北收上郡，南取汉中，包九夷，制鄢、郢，东据成皋之险，割膏腴之壤，遂散六国之从，使之西面事秦，功施到今。昭王得范睢，废穰侯，逐华阳，强公室，杜私门，蚕食诸侯，使秦成帝业。”
李斯又举了一些秦王现在所用的不产于秦的珠玉剑马美女等，进一步说明秦王不应该重物而轻人。最后总结说，“是以泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深；王者不却众庶，故能明其德。”“今乃弃黔首以资敌国，却宾客以业诸侯，使天下之士退而不敢西向，裹足不入秦，此所谓‘藉寇兵而赍盗粮’者也。夫物不产于秦，可宝者多；士不产于秦，而愿忠者众。今逐客以资敌国，损民以益雠，内自虚而外树怨于诸侯，求国无危，不可得也。”
秦王被李斯说服，收回了逐客令，恢复了李斯的官职，继续采用他的计谋。后来又升任李斯为廷尉，在二十多年中，李斯辅佐秦王一统天下，秦王被尊为“皇帝”，李斯担任丞相。李斯辅佐秦始皇制定政策，夷平诸侯国的险峻城池，销毁郡县武器，以示不再用。并且取消春秋战国时期的分封制，不立皇帝的儿子和兄弟为王，也不把功臣封为诸侯，想要通过这种方法实现国家的长治久
秦始皇三十四年，秦始皇在咸阳宫设酒席款待群臣，博士仆射周青臣等人歌颂秦始皇的威德。席上，齐人淳于越进谏说，殷、周之所以能享国一千多年，全靠分封子弟和功臣，现在陛下统一天下而不分封，“事不师古而能长久者，非所闻也。”秦始皇命李斯处理这一建议。
李斯上书反对说，古时候天下散乱，不能统一，因此诸侯并作，互相攻伐。人们都喜欢称颂古代而否定当代，用虚言扰乱社会，人们都以为自己学派的学问是好的，并以此否定皇帝颁布的法令制度。如今陛下并有天下，定是非于一尊，而学者们经常聚在一起对朝廷颁布的法令制度任意议论，想要通过批评君主的方法来标新立异，博得名声。“如此不禁，则主势降乎上，党与成乎下。”
李斯请求禁百家之书，“诸有文学《诗》《书》百家语者，蠲除去之。令到满三十日弗去，黥为城旦。所不去者，医药卜筮种树之书。若有欲学者，以吏为师。”秦始皇同意李斯的建议，收《诗》《书》及百家著作以愚百姓，并令天下的人不得以古非今。秦始皇又明法制，定律令。“同文书。治离宫别馆，周遍天下。明年，又巡狩，外攘四夷。”这些政策的制定和执行，李斯都起了重大作用。
李斯的长子李由担任三川郡守，其他诸子都娶秦公主，女儿则嫁秦诸公子。李由请假回咸阳的时候，“李斯置酒于家，百官长皆前为寿，门廷车骑以千数。”李斯感慨地说，我曾经听老师荀卿说，做事要有节制，“物禁太盛”。我当初不过是上蔡布衣，街巷里的普通百姓，皇帝不以为我才能低下，将我提拔到一人之下，万人之上的职位，可以说富贵荣华达到了极点。但是物极必反，不知我将来会有什么样的结局。