大宛列传实际上就是西域列传，介绍了当时中亚地区一些政权的地理和历史，以及人口、物产和相互关系等情况，历述了张骞等开辟丝绸之路的艰辛，反映了汉朝时期人们知识与视野的扩大。张骞因为在此过程中的卓越贡献，成为中国古代杰出的外交家、旅行家、探险家。他的西域开拓之行，被司马迁称为凿空。
张骞是汉中人，汉武帝建元年间为郎官。汉与匈奴战争不断，武帝听匈奴降人说，匈奴攻破原住河西走廊的月氏人，将月氏王的头骨制成酒器。月氏部落向西逃亡，怨恨匈奴但无力报复，汉武帝因此想派使者联络月氏。由于道路被匈奴遮断，于是朝廷招募能够出使的人，张骞以郎官身份应募，与堂邑氏胡奴甘父（或称堂邑父、或称甘父）等人出使。张骞等人出陇西，经过匈奴时被匈奴俘获，被扣留十余年，匈奴人以女妻之，并且有了孩子，但张骞一直持汉节不失。后来张骞终于找到机会，趁匈奴看押不严，得以西逃月氏，数十日至大宛。大宛听说汉朝财物丰饶，愿与汉通而未能，见到张骞后非常高兴，张骞也许给大宛王财物，大宛王于是给他安排了向导和翻译。张骞先到康居，再辗转到了大月氏。月氏西迁后，已立新主，征服了西域的大夏政权，当地土地肥饶，没有敌国外患，又觉得距离汉朝遥远（距长安万一千六百里），无心向匈奴报仇。张骞在月氏住了一年多，虽想方设法终无可奈何，只好返汉回报。张骞归途中想沿南山而行，经羌人领地回长安，但羌人也已沦为匈奴附庸，张骞再次被匈奴俘获，又被关了一年多。后来匈奴单于去世，匈奴左谷蠡王攻太子自立，匈奴大乱，张骞遂与胡妻及堂邑父一起逃归汉朝。朝廷封张骞为太中大夫，封堂邑父为奉使君。张骞为人强力，宽大诚信，蛮夷爱之。堂邑父本是匈奴人，擅长射箭，每当穷困危急时，就射杀禽兽给食。张骞出使时有随从百余人，回到汉朝时已经过了十三年，当初同行的人只有他和堂邑父两个人活着回来。张骞这次西域之行，亲自到了大宛、大月氏、大夏、康居，还听说附近有五六个大国，他把这些情况向武帝做了完整的汇报。其中大宛国在匈奴西南，在汉正西，离汉约万里。当地人定居，有农业生产，种稻麦，酿制葡萄酒。尤其有好马，即传说中的汗血宝马。大宛有大小城镇七十多座，民众数十万，军队弓矛骑射。大宛之北有康居，西有大月氏，西南有大夏，东北有乌孙，东边是扜罙（yūmí）、于寘（yútián，即于阗）。于寘以西，诸水西流入西海。于寘以东诸水东流入盐泽。盐泽水潜行地下，以南就是黄河源头，其地盛产玉石。楼兰和姑师（即车师）二国有城郭，近盐泽。盐泽距长安约五千里。匈奴领地右边位于盐泽以东，至陇西长城，南与羌人相接，阻隔汉路。乌孙在大宛东北约二千里，是游牧民族，与匈奴风俗相同，有控弦之卒数万人，勇敢善战。乌孙原与月氏同住在河西走廊，月氏攻破乌孙，杀乌孙王。匈奴冒顿单于收养乌孙王遗孤，后来复兴故国，强盛后摆脱匈奴控制，不再朝拜匈奴。当初乌孙被月氏压迫西迁，匈奴击败月氏后，月氏西迁途中遭到乌孙攻击，再迁至大夏之地，征服大夏。大夏后裔建立贵霜帝国，一度强盛无比，与汉、罗马、安息并称欧亚四大强国。康居在大宛西北约二千里，也是游牧民族，风俗与月氏基本相同，有控弦之卒八九万人，同大宛是邻国。因国家实力不够强大，南服月氏，东服匈奴。奄蔡在康居西北约二千里，也是游牧民族，与康居同俗，有控弦之卒十余万。国临大泽，或云北海。大月氏在大宛西约二三千里，位于妫水之北。南边是大夏，西边是安息，北边是康居。大月氏也是游牧民族，随牲畜水草转徙，风俗同于匈奴，有控弦之士一二十万。月氏强大时，轻匈奴，冒顿单于未立时，曾在月氏为质。后来匈奴强大，攻破月氏，杀其王且饮头为器。月氏本居住在敦煌、祁连之间，后越大宛西攻大夏，建都妫水之北，以为王庭。留在故土未西迁的月氏人，保南山羌，称小月氏。安息在大月氏西数几千里，定居生活，耕种田地，种植稻麦，出产葡萄酒，城邑如大宛。安息有大小城镇数百座，地方数千里，最为大国。国临妫水，有集市，做生意的人以车船装运货物，有时转运至邻国至数千里之外。他们以银为钱，钱币上铸国王容貌，国王死则铸换新币，安息人在皮革上横写文字（中国古代竖写文字）。安息西有条枝，北有奄蔡、黎轩。条枝在安息西数千里（今两河流域），地临西海，气候炎热潮湿。人们耕种田地，种植稻米。当地出产一种大鸟（即鸵鸟），蛋大如甕。条枝人口众多，往往有小君长，役属于安息。条枝人擅长魔术，如吞刀、吐火、殖瓜、种树、屠人、截马之术等。安息长老传说条枝国有弱水及西王母，但无人见过。